Н.В. Мазурчик, П.П. ОгурцовКафедра факультетской терапии и центр изучения печени Российского университета дружбы народов
Хронический гепатит В (ХГВ) — заболевание, приводящее к циррозу печени (ЦП). Современная стратегия лечения ХГВ, направленная на профилактику развития ЦП, предусматривает назначение противовирусной терапии (ПВТ), основанной на применении препаратов интерферонового ряда или аналогов нуклеоз(т)идов (АН). К основным факторам, учитывающимся при решении вопроса о начале ПВТ, относятся активность заболевания, вирусная нагрузка и степень фиброза печени. Показания к терапии оговариваются решениями многих крупных научных медицинских сообществ, в том числе Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) и Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL). Общепризнанно, что на стадии декомпенсированного ЦП ПВТ следует начинать немедленно независимо от характера остальных критериев, определяющих показания для ПВТ.
Опубликовано в журнале "Гепатологический форум", 2010, № 1
Н.В. Мазурчик, П.П. ОгурцовКафедра факультетской терапии и центр изучения печени Российского университета дружбы народов
Опубликовано в журнале "Гепатологический форум", 2010, № 1
Хронический гепатит В (ХГВ) — заболевание, приводящее к циррозу печени (ЦП). Современная стратегия лечения ХГВ, направленная на профилактику развития ЦП, предусматривает назначение противовирусной терапии (ПВТ), основанной на применении препаратов интерферонового ряда или аналогов нуклеоз(т)идов (АН). К основным факторам, учитывающимся при решении вопроса о начале ПВТ, относятся активность заболевания, вирусная нагрузка и степень фиброза печени. Показания к терапии оговариваются решениями многих крупных научных медицинских сообществ, в том числе Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) и Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL). Общепризнанно, что на стадии декомпенсированного ЦП ПВТ следует начинать немедленно независимо от характера остальных критериев, определяющих показания для ПВТ. Согласно рекомендациям EASL (2009 г.) больным компенсированным ЦП рекомендуется проводить ПВТ при любых параметрах активности и вирусной нагрузки. В рекомендациях AASLD (2009 г.) предлагается начинать ПВТ у больных компенсированным ЦП при наличии еще хотя бы одного критерия — 2-кратного превышения верхней границы нормы уровня АЛТ (при этом особо оговаривается, что верхним пределом АЛТ следует считать 30 МЕ/мл для мужчин и 19 МЕ/мл для женщин) или уровня вирусной нагрузки >2000 МЕ/мл (>10000 копий/мл).
Конечной целью ПВТ ЦП в исходе ХГВ является продление жизни больного. Наряду с выживаемостью больных, при ЦП эффективность различных противовирусных препаратов оценивается по следующим промежуточным критериям: стабилизация течения ЦП (шкалы Child-Turcotte-Pugh и MELD), обратное развитие ЦП, профилактика формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), снижение потребности в ортотопической трансплантации печени (ОТП).
Достижение авиремии (неопределяемый уровень ДНК HBV), клиренса и сероконверсии HBeAg и HBsAg, биохимического ответа (нормализация уровня АЛТ) можно считать суррогатными целями ПВТ, хотя, как правило, их достижение ассоциируется с улучшением выживаемости. Использование суррогатных критериев в клинических исследованиях позволяет быстрее получать результаты по оценке эффективности и безопасности ПВТ у больных ЦП в исходе ХГВ. Однако именно использование суррогатных критериев не позволяет присвоить большинству рекомендаций по лечению больных ЦП в исходе ХГВ статус "строгих", обладающих высшим уровнем доказательности.
Подходы к противовирусной терапии цирроза печени в исходе хронического гепатита В
Для лечения компенсированного ЦП в исходе ХГВ, как и для лечения ХГВ, могут быть использованы препараты интерферонового ряда или АН.
Для HBeAg-позитивных больных компенсированным ЦП показана сопоставимая с больными без ЦП эффективность ПВТ препаратами интерферона-а (ИФН-а); при этом риск декомпенсации ЦП в процессе ПВТ составляет <1% [1,2]. Положительные прогностические факторы ответа на ПВТ ИФН-а или пегилированным ИФН-а (Пег-ИФН-а) при ЦП в исходе ХГВ аналогичны таковым при ХГВ: для HBeAg-позитивных больных выше вероятность ответа на ПВТ при низкой стартовой вирусной нагрузке, исходно высоком уровне АЛТ, умеренных/высоких показателях индекса гистологической активности, при инфицировании генотипами А и В HBV; для HBeAg-негативных больных прогностическая значимость этих факторов спорна.
Рекомендованные дозы ИФН-а составляют 5 млн. ME ежедневно или 10 млн. ME через день, дозы Пег-ИФН-а для лечения компенсированного ЦП в исходе ХГВ не отличаются от рекомендуемых для ПВТ ХГВ (ШГ-ИФН^Ь — 1,5 мкг/кг/нед, Пег-ИФН-а2а — 180 мкг/нед). В настоящее время доказано, что монотерапия Пег-ИФН-а характеризуется более высокой эффективностью, чем ПВТ ИФН-а [3].
В связи с риском декомпенсации ЦП при лечении препаратами интерферонового ряда у ряда больных может быть оправдана ПВТ в режиме LADR-терапии (низкие стартовые дозы ИФН-а или Пег-ИФН-а с постепенным повышением в зависимости от переносимости).
При наличии признаков декомпенсации ЦП выбор в пользу АН становится очевидным. ПВТ препаратами интерферонового ряда у таких больных приводит к выраженной цитопении, риску инфекционных осложнений. У 20-40% больных данной категории ПВТ ИФН-а или Пег-ИФН-а сопровождается обострением заболевания с усилением воспалительного компонента, которое способное вызвать фатальное прогрессирование ЦП с дальнейшим нарастанием признаков декомпенсации. Показано увеличение риска фатальных нежелательных явлений ПВТ даже при назначении минимальных доз ИФН-а — 3 млн. ME через день. Кроме того, в ряде исследований у больных ЦП в исходе ХГВ (классы В и С по шкале Child-Pugh) не продемонстрировано значимой эффективности ПВТ ИФН-а [4,5]. В то же время АН у больных декомпенсированным ЦП обладают хорошей переносимостью, не вызывают серьезных нежелательных явлений и характеризуются высокой непосредственной эффективностью.
Ламивудин
Наибольший опыт лечения ЦП в исходе ХГВ имеется при применении ламивудина (100 мг/сут). Способность ламивудина стойко подавлять репликацию HBV и, тем самым, улучшать прогноз больных компенсированным и декомпенсированным ЦП, показана в ряде исследований еще 10 лет назад [6-8]. Так, в исследовании CALM (Cirrhosis And Lamivudin Monoterapy) длительная ПВТ ламивудином больных (n=651) с выраженным фиброзом печени и компенсированным ЦП сопровождалась снижением индекса Child-Turcotte-Pugh, уменьшением частоты декомпенсации ЦП и формирования ГЦК. Однако необходимо отметить, что улучшение прогноза отмечалось только в группе больных с достигнутой и сохраняемой в процессе длительного лечения ламивудином авиремией [9].
Исследования по оценке ПВТ ламивудином у больных декомпенсированным ЦП также показали его хорошую переносимость и способность стабилизировать или улучшать функциональную активность печени [6,7,10,11]. Эти исследования позволили рекомендовать обязательное и немедленное начало ПВТ всем больным декомпенсированным ЦП в исходе ХГВ (EASL, 2009 г., AASLD, 2009 г.).
Частое возникновение ламивудин-резистентных штаммов и длительный период до достижения авиремии при терапии ламивудином требуют поиска новых лекарственных препаратов с мощным потенциалом противовирусной активности и меньшей частотой формирования резистентности.
Адефовир
Необходимо указать, что адефовир (10 мг/сут) не является препаратом первой линии в лечении больных ЦП в исходе ХГВ, ранее не получавших ПВТ. Перспективной представляется комбинированная ПВТ ламивудином и адефовиром у данной категории больных. Так, при декомпенсированном ЦП 48-не-дельный курс комбинированного лечения привел к достижению авиремии у 81% больных, к нормализации АЛТ — у 76%, к уменьшению баллов по шкале Child-Turcotte-Pugh у 90%, а выживаемость в течение 1 года составила 84% [12]. В другом исследовании среди 226 больных, стоявших в листе ожидания ОТП, авиремия была достигнута в 65% наблюдений к 96 неделе лечения, при этом отмечено улучшение состояния больных по шкалам Child-Turcotte-Pugh и MELD [13].
Адефовир также может успешно применяться при развитии резистентности к ламивудину. В единичных исследованиях не выявлено достоверной разницы в частоте получении биохимического и вирусологического ответов в группах ламивудин-резистентных больных, получавших монотерапию адефовиром и комбинацию ламивудина и адефовира, поэтому в этом случае рекомендуется отмена ламивудина [14]. С другой стороны, у больных с резистентностью к ламивудину выше вероятность вирусологического "прорыва" при ПВТ адефовиром в связи с формирование адефовир-резистентных штаммов HBV [15,16].
Энтекавир
Основным преимуществом энтекавира (0,5 мг/сут) по сравнению с другими АН является редкое развитие лекарственной резистентности. В многочисленных исследованиях также показан его мощный противовирусный эффект. Эти перимущества данного препарата в полной мере реализуются у больных ЦП в исходе ХГВ. В настоящее время продолжается сравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности ПВТ энтекавиром и адефовиром у больных декомпенсированным ЦП, однако его промежуточный анализ уже позволяет сделать однозначный вывод о преимуществах энтекавира. Так, на 24-й неделе лечения зарегистрировано более выраженное снижение вирусной нагрузки и большая частота авиремии (49% и 16%, соответственно); на 48-й неделе ПВТ энтекавир сохранил позиции более эффективного препарата — авиремия отмечена у 57% больных по сравнению с 20% в группе адефовира (p<0,0001). Исследование продемонстрировало не только улучшение состояния больных по шкале MELD (-2,6 балла в группе энтекавира и -1,7 балла в группе адефовира), но и лучшую выживаемость при лечении энтекавиром (летальность 23% и 33%, соответственно) [17,18].
Таким образом, энтекавир в режиме монотерапии у больных ЦП значительно превосходит по противовирусной активности другие АН. Так, в итальянском исследовании по оценке эффективности лечения ла-мивудин-резистентных больных ЦП в исходе ХГВ, ожидающих ОТП, 42 человека получали энтекавир (1 мг/сут) и 20 больных — адефовир в комбинации с ла-мивудином. Продемонстрирован более мощный ранний противовирусный эффект энтекавира: авиремия через 24 недели ПВТ наблюдалась у 85% больных, проходит оценку эффективности и безопасности при лекарственной резистентности к другим АН.
Профилактика формирования лекарственной резистентности при лечении HBV-инфекции АН заключается в выборе высокоэффективных препаратов (или комбинации препаратов) с низким риском формирования резистентности к ним, мониторинге уровня ДНК HBV с быстрой сменой схемы лечения при возникновении вирусологического "прорыва" (табл.). Несмотря на успехи ПВТ АН, у части больных декомпенсированным ЦП в исходе ХГВ сохраняется потребность в ОТП. В этом отношении принципиально важно, что авиремия на момент ОТП существенно снижает риски реинфицирования трансплантата, тем самым улучшая прогноз реципиента.
Профилактика развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени в исходе хронического гепатита В
В настоящее время совершенно очевидно, что ключевым фактором риска развития ГЦК у больных с HBV-инфекцией является вирусная нагрузка. В исследовании REVEAL, включавшем 3653 больных с HBV-инфекцией со средней длительностью наблюдения 11,4 года, показано, что риск формирования ГЦК в 10 раз выше у лиц с высокой вирусной нагрузкой по сравнению с лицами с низкой вирусной нагрузкой [25]. В другом исследовании, включавшем 23820 жителей Тайваня (282 тысяч человеко-лет), показано, что смертность от ГЦК составила 72,8 случаев на 100000 человеко-лет у больных с уровнем ДНК HBV <300 копий/мл и 815,6 случаев на 100000 человеко-лет при уровне ДНК HBV >1х106 копий/мл [26]. Также известно, что при достижении авиремии как при использовании препаратов интерферонового ряда, так и АН у больных с HBV-инфекцией существенно снижается риск развития ГЦК [27,28].
Вероятно, что эти данные можно экстраполировать на группу больных ЦП в исходе ХГВ. Действительно, первые сообщения о возможности предотвращения развития ГЦК у больных ЦП в исходе ПВТ благодаря терапии АН подтверждают это положение. Так, в вышеупомянутом исследовании CALM при длительной терапии ламивудином больных с выраженным фиброзом печени и ЦП показано снижение риска развития ГЦК в 2 раза в сравнении с группой плацебо (3,9% и 7,4% за 3 года наблюдения, соответственно) [9]. Важно подчеркнуть, что данное исследование было досрочно прекращено в связи с очевидной эффективностью ламивудина по профилактике развития ГЦК. Еще более показательными являются результаты другого исследования, продемонстрировавшего снижение частоты развития ГЦК в 12 раз у больных декомпенсированным ЦП в исходе ХГВ, получавших лечение ламивудином [29].
Таким образом, ПВТ ламивудином существенно уменьшает риск развития ГЦК у больных ЦП в исходе ХГВ. Предполагается, что этот эффект достигается за счет стойкого подавления репликации HBV и получавших энтекавир, и у 60% больных на комбинированной терапии. Однако при сравнении эффективности через 48 недель лечения не было получено достоверной разницы — 71% и 77%, соответственно. Применяемые схемы лечения также оказались одинаково эффективными как по частоте биохимического, так и гистологического ответов; в обеих группах больных индекс MELD снизился на 1 балл. Важно, что за период ПВТ в обеих группах не зарегистрировано ни одного летального исхода [19].
Возможной альтернативой энтекавиру может быть только комбинированная терапия, однако такие исследования единичны. Так, ожидается, что энтекавир в комбинации с тенофовиром окажется наиболее эффективной схемой лечения больных с множественной лекарственной резистентностью. В одном из исследований по оценке эффективности и безопасности комбинированной ПВТ энтекавиром и тенофовиром у 39 больных (23 из них — HBeAg-пози-тивные) с продвинутым заболеванием печени и множественной лекарственной резистентностью продемонстрировано снижение вирусной нагрузки в среднем на 3,5 log10 через 10 месяцев лечения, при этом 31 больной достиг авиремии (ДНК HBV <80 копий/мл), у 3 больных отмечен клиренс HBeAg, а у 1 больного — сероконверсия HBsAg [20].
Телбивудин
Большинство авторов отмечают большую эффективность телбивудина (600 мг/сут) по сравнению с ламивудином [21-24], однако данные о применении данного препарата в группе больных ЦП отсутствуют. Применение телбивудина у ламивудин-резис-тентных больных сопровождается высоким риском развития лекарственной резистентности.
Тенофовир
Тенофовир (300 мг/сут) обладает выраженной противовирусной активностью и рекомендован в режиме монотерапии в качестве терапии первого ряда в лечении больных ХГВ (AASLD, 2009 г.). Эффективность и безопасность тенофовира при ЦП изучена мало. Его комбиниция с эмтрицитабином, применяемая при лечении ВИЧ-инфекции, в настоящее время уменьшения воспалительной активности в печени. Однако в ряде последующих исследований связь между уменьшением вирусной нагрузки на стадии ЦП и риском развития ГЦК опровергается. Так, в одном из исследований проанализирован опыт длительного (3-130 месяцев, в среднем 76 месяцев) применения ламивудина у 201 больного с HBV-ин-фекцией (129 больных с ХГВ, 72 больных с ЦП в исходе ХГВ) [30]. Хотя декомпенсация заболевания печени наблюдалась только у больных с неэффективной ПВТ (отсутствие ответа и вирусологический "прорыв"), однако развитие ГЦК отмечено во всех группах больных — за период длительной монотерапии ламивудином формирование ГЦК зарегистрировано у 8 (4%) больных: у 4 больных с вирусологическим ответом, у 1 — с отсутствием ответа, у 3 — с вирусологическим "прорывом". Авторы сделали вывод, что успешная ПВТ способна предотвращать декомпенсацию ЦП, однако риск развития ГЦК не связан с вирусологическим ответом.
В настоящий момент недостаточно данных, чтобы сделать вывод о способности современных АН предотвращать развитие ГЦК. Это связано, с одной стороны, с относительно коротким опытом их клинического применения, с другой — в связи с очевидной их эффективностью плацебо-контролируе-мые исследования не проводятся по этическим соображениям. Опубликованные в настоящее время данные пока не дают основания считать, что новые АН имеют преимущества в плане профилактики формирования ГЦК по сравнению с ламивудином. При успешном совместном применении энтекавира и тенофовира у больных ЦП в исходе ХГВ с множественной лекарственной резистентностью, тем не менее, ГЦК развивалась только у больных с достигнутой авиремией [20]. Однако небольшое количество больных и малая длительность наблюдения не позволила авторам сделать какие-либо выводы.
В другом исследовании по сравнению эффективности длительного применения энтекавира и ламивудина у больных с HBV-инфекцией ГЦК развивалась с одинаковой частотой в обеих группах [31]. Сравнительное исследование эффективности энтекавира и адефовира у больных декомпенсиро-ванным ЦП (ETV-048) также не выявило достоверной разницы по частоте развития ГЦК при анализе на 24 неделе лечения. Однако через 48 недель ПВТ ГЦК диагностирована у 12% и 20% больных, получавших энтекавир и адефовир, соответственно [18].
Таким образом, очевидно, что АН не обладают собственной антиканцерогенной активностью. Мало того, вполне вероятно, что новые АН могут иметь собственный канцерогенный потенциал, а идеальным субстратом для его реализации служит ЦП. Предполагается также, что ПВТ АН может приводить к селекции потенциально более онкогенных штаммов HBV [28]. Таким образом, изучение ведущего механизма канцерогенеза у больных ЦП в исходе ХГВ и успешной ПВТ является крайне актуальным. Эта проблема может быть решена уже в ближайшей перспективе, когда появится возможность быстрого, стойкого и длительного подавления репликации HBV за счет разработки многокомпонентных схем назначения АН, а значит, существенно увеличится продолжительность жизни больных ЦП в исходе ХГВ и уменьшится вероятность селекции резистентных штаммов HBV. На современном этапе также важным представляется оценка влияния ПВТ на течение уже сформированной ГЦК. Подтверждено, что эффективная ПВТ HBV-инфекции уменьшает риск рецидива ГЦК после успешного хирургического лечения [27,32]. Кроме того, на момент развития рецидива ГЦК больные, получающие эффективную ПВТ, имеют лучшие показатели функционального состояния печени по шкалам Child-Turcotte-Pugh и MELD, что позволяет в последующем применить у них радикальные методы лечения [33].
Заключение
Данные многочисленных клинических исследований позволяют утверждать, что эффективная ПВТ у больных ЦП в исходе ХГВ способна замедлять прогрес-сирование заболевания и, тем самым, снижать риск декомпенсации ЦП, снижать потребность в ОТП и улучшать ее исходы.
У больных ЦП в исходе ХГВ препаратами выбора являются современные АН (прежде всего, энтекавир и тенофовир), способные быстро снижать вирусную нагрузку и обладающие высоким барьером к развитию генетической резистентности. ПВТ ИФН-а или Пег-ИФН-а может быть рекомендована только больным компенсированным ЦП с набором благоприятным прогностических признаков, что позволяет рассчитывать на высокую частоту клиренса и серо-конверсии HBeAg и HBsAg. ПВТ препаратами интер-феронового ряда у данной категории больных требует тщательного лабораторного мониторинга в связи с возможностью развития цитолитического "криза", способного, в свою очередь, привести к декомпенсации ЦП.
При лечении декомпенсированного ЦП в исходе ХГВ единственным лекарственным методом этиот-ропной терапии являются АН с быстрым противовирусным эффектом и минимальным риском возникновения резистентных штаммов — энтекавир или тенофовир. Применение ламивудина или телби-вудина у таких больных целесообразно только в комбинации с адефовиром или тенофовиром.
Эффект ПВТ у больных ЦП в исходе ХГВ в отношении снижения риска развития ГЦК не доказан, в связи с чем у данной категории больных, несмотря на достигнутую авиремию, должна сохраняться настороженность врача в отношении возможного формирования ГЦК, что требует проведения традиционного скрининга — регулярного (не реже 1 раз в год) исследования уровня а-фетопротеина и выполнения УЗИ печени.
Литература
1. Perrillo R.P., Schiff E.R., Davis G.L. et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med., 1990, 323, 295301.
2. Lok A.S., Wu P.C., Lai C.L. et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitis B. Gastroenterology, 1992, 102, 2091-2097.
3. Chan H.L., Leung N.W., Hui A.Y. et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegy-lated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann. Intern. Med., 2005, 142, 240-250.
4. Perrillo R., Tamburro C., Regenstein F. et al. Low-dose, titratable interferon alfa in decompensated liver disease caused by chronic infection with hepatitis B virus. Gastroenterology, 1995, 109, 908-916.
5. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M., Waggoner J.G., Park Y. Interferon alfa for patients with clinically apparent cirrhosis due to chronic hepatitis B. Gastroenterology, 1993, 104, 1116-1121.
6. Villeneuve J., Condreay L., Heathcote E. et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis. B. Hepatology, 2000, 31, 207-210.
7. Fontana R.J., Hann H.W., Perrillo R.P. et al. Determinants of early mortality in patients with decompensated chronic hepatitis B treated with antiviral therapy. Gastroenterology, 2002, 123, 719-727.
8. Yao F., Terrault N., Freise F. et al. Lamivudine treatment in beneficial in patients with decompensated cirrhosis and actively replicating hepatitis B virus infection awaiting liver transplantation: a comparative study using a matched, untreated cohort. Hepatology, 2001, 34, 411417.
9. Liaw Y., Sung J., Chow W. et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N. Engl. J. Med., 2004, 351, 1521-1531.
10. Perrillo R.P., Wright T., Rakela J. et al. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B. Hepatology, 2001, 33, 424432.
11. Yao F.Y., Bass N.M. Lamivudine treatment in patients with severely decompensated cirrhosis due to replicating hepatitis B infection. J. Hepatol., 2000, 33, 301-307.
12. Schiff E.R., Lai C.L., Hadziyannis S. et al. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients. Hepatology, 2003, 38, 1419-1427.
13. Schiff E., Lai C.L., Hadziyannis S. et al. Adefovir dipivoxil for waitlisted and post-liver transplantation patients with lamivudine-resistant hepatitis B: final long-term results. Liver Transpl., 2007, 13, 349-360.
14. Peters M.G., Hann H., Martin P. et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2004, 126, 91-101.
15. Lampertico P., Vigano M., Manenti E. et al. Low resistance to ade-fovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology, 2007, 133, 1445-1451.
16. Rapti I., Dimou E., Mitsoula P., Hadziyannis S.J. Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45, 307-313.
17. Liaw Y.-F., Raptopoulou-Gigi M., Cheinquer H. et al. Efficacy and safety of entecavir versus adefovir in chronic hepatitis B patients with evidence of hepatic decompensation. Hepatology, 2009, 50 (Suppl.), A. 505.
18. www.medicalnewstoday.com/articles/169633.php
19. Pellicelli A.M., Barbarini G., Romano M. et al. Entecavir therapy for lamivudine resistant HBV cirrhotic patients waiting for OLT: viral and biochemical outcomes at one year. Hepatology, 2009, 50 (Suppl.), A. 514.
20. Petersen J., Lutgehetmann M., Zoulim F. et al. Entecavir and teno-fovir combination therapy in chronic hepatitis B: rescue therapy in patients with advanced fibrosis and multiple previous treatment failures. Hepatology, 2009, 50 (Suppl.), A. 496.
21. Lai C.L., Leung N., Teo E.K. et al. A 1-year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2005, 129, 528536.
22. Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F. et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med., 2007, 357, 25762588.
23. Liaw Y.-F., Gane E., Leung N. et al. 2-Year GLOBE trial results: tel-bivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2009, 136, 486-495.
24. Lai C.L., Leung N.W.Y., Teo E.K. et al. Phase IIb extended-treatment trial of telbivudine vs lamivudine vs combination treatment in hepatitis B patients: two year results. Gastroenterology, 2005, 128 (Suppl.), A. 692.
25. Chen C.J. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum Hepatitis B virus DNA level. JAMA, 2006, 295, 65-73.
26. Iloeje U.H., Yang H.I., Jen C.L.et al. Risk and predictors of mortality associated with chronic Hepatitis B infection. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 5, 921-931.
27. Eun J.R., Jang B.I., Kim T.N. et al. The effect of lamivudine in preventing hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: a retrospective study of 2518 patients. Hepatology, 2006, 47 (Suppl.), A. 550.
28. Sung J.J., Tsoi K.K., Wong V.W. et al. Meta-analysis: Treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment. Pharmacol. Ther., 2008, 28, 1067-1077.
29. Matsumoto A., Tanaka E., Rokuhara A. et al. Efficacy of lamivudine for preventing hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: A mul-ticenter retrospective study of 2795 patients. Hepatol. Res., 2005, 32,173-184.
30. Foria S., Marengo A., Gaia S. et al. 10 years therapy with lamivudine: a retrospective analysis in patient with chronic hepatitis B. Hepatology, 2009, 50 (Suppl.), A. 525.
31. Gish R.G., Lok A. S., Chang T.-T. et al. Entecavir therapy for up to 96 Weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2007, 133, 1437-1444.
32. Hung I.F., Poon R.T., Lai C.L. et al. Recurrence of hepatitis B-relat-ed hepatocellular carcinoma is associated with high viral load at the time of resection. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, 1663-1673.
33. Kuzuya T., Katano Y., Kumada T. et al. Efficacy of antiviral therapy with lamivudine after initial treatment for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. J. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 22, 19291935.