Возможности преднизолона в лечении острого алкогольного гепатита тяжелого течения.

Клиническая гепатологияО.И.Тарасова, Н.В. Мазурчик, П.П. Огурцов

Российский университет Дружбы Народов. Центр изучения печени

Наиболее тяжелой формой алкогольной болезни печени, вызванной токсическим некрозом печени вследствие длительного приема больших доз алкоголя в периоды длительного алкогольного эксцесса, является острый алкогольный гепатит (ОАГ). Развернутая клиническая картина ОАГ представляет угрозу для жизни больного и характеризуется высокой летальностью.

Опубликовано в журнале "Клиническая гепатология", 2008, № 2

Клиническая гепатологияО.И.Тарасова, Н.В. Мазурчик, П.П. Огурцов

Российский университет Дружбы Народов. Центр изучения печени

Наиболее тяжелой формой алкогольной болезни печени, вызванной токсическим некрозом печени вследствие длительного приема больших доз алкоголя в периоды длительного алкогольного эксцесса, является острый алкогольный гепатит (ОАГ). Развернутая клиническая картина ОАГ представляет угрозу для жизни больного и характеризуется высокой летальностью (1,2,3,4).

В 1961 году Beckett, Livingstone и Hill впервые употребили словосочетание «острый алкогольный гепатит» для описания синдрома, выявленного у 7 пациентов, злоупотребляющих алкоголем, у которых появилась желтуха после длительного алкогольного эксцесса (5). В синдром также были включены боли в брюшной полости, лихорадка, снижение аппетита и лейкоцитоз. При гистологическом исследовании ткани печени этих пациентов было выявлено, что тяжелый фиброз, либо цирроз, острая воспалительная инфильтрация долек, алкогольный гиалин (тельца Мэллори), дегенерация или некроз гепатоцитов, были характерными, но не обязательными проявлениями. С этого времени синдром острого алкогольного гепатита стал рассматриваться как стадия алкогольной болезни печени.

Несмотря на то, что термин ОАГ существует в литературе почти полвека, четких общепринятых клинических критериев его не существует. Большинство гепатологов допускает более широкую трактовку этого состояния, чем описанное вышеупомянутыми авторами. Фактически обязательным признается ухудшение «печеночных» показателей (АСТ, в меньшей степени АЛТ, ГГТ) в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом после обильного и длительного употребления алкоголя. Клинически это проявляется слабостью и увеличением печени. Наличие других симптомов болезни – тянущих болей в правом подреберье, анорексии, субфебрилитета, желтухи, асцита – зависит от тяжести ОАГ и исходного состояния печени. Если ОАГ развивается на фоне сформированного цирроза печени, в подавляющем большинстве случаев он сопровождается и желтухой, и асцитом. И наоборот, быстрое развитие желтухи и асцита после алкогольного эксцесса в 95% случаев свидетельствует о том, что ОАГ протекает на фоне цирроза.

Легкие формы ОАГ с субклиническим течением имеют тенденцию к спонтанному разрешению в условиях строгой абстиненции. Развернутая картина ОАГ развивается у небольшого количества лиц, злоупотребляющих алкоголем (6). Клиническая манифестация алкогольного гепатита является серьезным и неблагоприятным признаком прогрессирования алкогольной болезни печени. Процент госпитальной смертности пациентов с острой декомпенсацией алкогольного гепатита составляет 60-100% (1,4). Угрожающими жизни клиническими признаками ОАГ является развитие гепаторенального синдрома и кровотечение (частота возникновения каждого составляет до 10%-16%). Смертность при развитии последних осложнений достигает 100%.

Таким образом, в зависимости от тяжести течения и «фона» ОАГ может иметь различную клиническую картину и прогноз. Объединяет эти состояния единый патологический процесс – острое воспаление, имеющее морфологический субстрат в виде инфильтрации долек и некроза гепатоцитов.

Недостаточное понимание механизмов повреждения печеночных клеток при алкогольном гепатите тормозит прогресс эффективной терапии. Терапия алкогольного гепатита в настоящее время ограничена строгой абстиненцией (7), полноценным питанием (8) и симптоматической терапией (9). Тяжелые формы алкогольного гепатита, помимо симптоматической терапии, требуют назначения особых методов лечения, начиная от медикаментозной терапии, заканчивая ортотопической трансплантацией печени.

В 1989 году McClain описал повышение продукции фактора некроза опухолей (ФНО) культивированными моноцитами пациентов с алкогольным гепатитом (10). Параллельно с исследованиями цитокинов у лиц с хронической алкогольной интоксикацией проводилось изучение роли цитокинов на экспериментальных моделях крыс, мышей и культивированных тканях. Было выявлено, что у крыс, длительно получавших алкоголь, значительно выше сывороточный уровень ФНО. Увеличение уровня ФНО кореллировало со степенью повреждения печени. В изолированных клетках Купффера экспериментальных крыс была выше продукция ФНО (11).

С учетом достижений современной медицины и биологии в изучении структуры цитокинов и их функциональных свойств можно в большей мере объяснить действие некоторых лекарственных средств, применяемых при болезнях печени. В ряде работ предлагалось использование цитокинов, их индукторов и ингибиторов в качестве терапевтических препаратов при ОАГ, однако их эффективность остается малодоказанной.

С 1960 года, когда впервые было предложено применение глюкокортикоидных гормонов в терапии цирроза (12), эта группа препаратов остается наиболее изучаемой и обсуждаемой в терапии алкогольного гепатита.

Глюкокортикоидные препараты блокируют цитотоксические и воспалительные пути при алкогольном гепатите (13), уменьшают уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-α. Доказывалась их способность улучшать гистологическую картину печени (14).

Однако, проведенные 13 рандомизированных контролируемых исследований не выявили однозначного положительного результата. Результаты шести исследований выявили снижение смертности (Helman, 1971; Lesesne, 1978; Maddrey, 1978; Bories, 1987; Carithers, 1989; Ramond, 1992), семь исследований продемонстрировали отсутствие эффекта терапии преднизолоном (Mendenhall CL, 1984; Theodossi, 1982; Depew, 1980; Schumaker, 1978; Blitzer 1977; Campra, 1973; Porter, 1971) (2,15-25).
В проведенных исследованиях пациенты отличались по тяжести заболевания (лишь в исследованиях Carithers и Ramond были включены пациенты с ОАГ тяжелого течения с ДФ>32), по критериям включения, только в двух исследованиях проводилось гистологический анализ для подтверждения диагноза (Heiman,1971, Ramond,1992). Также отличался режим введения, длительность и доза стероидов, сроки катамнестического наблюдения. Учитывая возможные осложнения стероидной терапии, большинство исследований исключало пациентов с желудочно-кишечным кровотечением, с признаками активной инфекции, нарушениями функции почек, с сопутствующей инфекцией гепатотропными вирусами.

Для выявления эффективности терапии преднизолоном было проведено 3 мета-анализа данных рандомизированных исследований (26, 27, 28). За конечную точку была принята смертность в течение 30 дней. Два мета-анализа (27, 28) выявили снижение краткосрочной смертности у пациентов с ОАГ. Причем, первый мета-анализ определил снижение краткосрочной смертности только при наличии печеночной энцефалопатии, по результатам второго мета-анализа положительный эффект стероидных препаратов был независим от ее наличия. Однако, третий мета-анализ (26) не выявил какого-либо улучшения краткосрочной выживаемости при терапии стероидными препаратами.

По результатам мета-анализов в 2002 году проведен анализ эффективности кортикостероидных препаратов у лиц с ОАГ тяжелого течения (с ДФ>32), выявивший значительное увеличение выживаемости в группе кортикостероидов по сравнению с плацебо (84,6/65,1 р=0,001), и значительное снижение билирубина на 7 и 14 сутки терапии кортикостероидами (29). Так же было выявлено, что возраст (р=0,0001) и уровень креатинина (р=0,002) являются независимыми прогностическими факторами.

Учитывая отсутствие общепринятых критериев алкогольного гепатита, проводились работы по выделению прогностических факторов ответа на терапию стероидами. В первую очередь, рассматривались параметры, определяющие тяжесть течения болезни, т.е. такие показатели, которые определяют сроки краткосрочной и долгосрочной выживаемости.
Предложено несколько способов оценки тяжести алкогольного гепатита, но их сравнительная прогностическая ценность является недостаточно изученной. Первой для оценки тяжести состояния и стратификации риска шунтирования вен пищевода была предложена шкала Чайлд-Таркотт в модификации Пью (3,30). В настоящее время данная система оценки остается наиболее значимой для оценки тяжести пациентов с циррозом печени. Однако, в случае алкогольного гепатита требовалась несколько иная шкала, предсказывающая госпитальную выживаемость и тяжесть течения заболевания с целью назначения специфической терапии и решения вопроса о трансплантации печени.

В 1978 Maddrey предложил дискриминантную функцию для оценки эффективности кортикостероидной терапии пациентов с алкогольным гепатитом. Изменения протромбинового времени и сывороточного билирубина значительно ассоциировались со смертностью и выживаемостью, и как ключевые показатели были использованы в расчете дискриминантной функции (ДФ) (2), которая рассчитывается по формуле: ДФ=4,6 х (протромбиновое время (сек))+билирубин сыворотки (мг/дл).
Все летальные исходы встречались в группе с исходной ДФ>93: 6 из 8 пациентов в группе плацебо, по сравнению с 1 из 7 в группе преднизолона в течение 28-32 дней проводимой терапии.

Позже, в 1989г, была предложена модифицированная формула (индекс) Маддрея (17): ДФм=4,6 х (протромбиновое время пациента - протромбиновое время в контроле(cek)) + билирубин сыворотки(мкмол/л)/17
Было вычислено, что при значении ДФ>32 риск летального исхода составляет более 50% в короткие сроки (в течение 30 дней) (17). Однако, применение данного метода прогнозирования другими авторами выявило высокую смертность в группах с ДФ<32. Также было определено, что функция Маддрея имеет низкую чувствительность и специфичность для определения вероятности летального исхода - 66,7% и 61,5% соответственно (31). Так, в одной из работ выявлена смертность 39% в группе ДФ>32 и 16,7% в группе ДФ<32 в течение 28 дней госпитализации. Смертность в течение 3-х месяцев составила 15% у пациентов с легкой тяжестью течения (ДФ<24), 20% в случае средней тяжести (24<ДФ<32) и 55% при тяжелом течении (ДФ>32) (32).
В настоящее время ДФ используется преимущественно в клинических исследованиях для стратификации пациентов с алкогольным гепатитом, получающих кортикостероиды (17, 18).

Учитывая противоречивость данных по эффективности терапии стероидами, мы проанализировали собственный опыт лечения пациентов с ОАГ тяжелого течения, в зависимости от значений ДФ.

Материалы и методы исследования. В исследование вошло 54 пациента, госпитализированных в скоропомощной стационар по поводу острого алкогольного гепатита. Критерием включения являлась тяжесть заболевания, оцененная по модифицированной дифференциальной функции Маддрея (>32).

Все пациенты придерживались строгой абстиненции, получали симптоматическую терапию, включавшую адекватное питание с ограничением соли и жидкости, а также общего содержания белка при наличии выраженной энцефалопатии 3-4 степени, с калорийностью 2100-2500 ккал. В случае наличия отечно-асцитического синдрома пациенты получали верошпирон в дозе 50-200 мг ежедневно, фуросемид в дозе 40-80 мг в день с учетом контроля диуреза и электролитов. При выявлении гипокоагулопатии пациенты получали викасол в дозе 15-30 мг в сутки. Для профилактики присоединения вторичной инфекции, а так же с целью подавления кишечной микрофлоры пациенты получали ципрофлоксацин. С целью уменьшения степени энцефалопатии пациенты получали лактулозу в дозе 15-45 мл. При наличии портальной гипертензии пациенты получали анаприллин в суточной дозе от 60 мг. В случае стойкой гипотонии, олиго или анурии, нарастании креатинина пациенты получали постоянную дозируемую инфузию допамина 3-5 мкг/кг/мин. Для профилактики полинейропатии пациенты получали витамины группы В. Также большинство пациентов с отечно-асцитическим синдромом и наличием гипоальбуминемии получали инфузии 10% раствора альбумина и свежезамороженной плазмы.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программы STATISTICA 6.0.

Результаты. Терапию преднизолоном получили 18 пациентов: 11 (61%) мужчин и 7 (39%) женщин в среднем в течение 10 дней (5-14). Средний возраст составил 46±2,9 лет. Группу контроля составили 36 пациентов, получавших симптоматическую терапию, средний возраст 51,7±1,8 лет Достоверных различий в возрасте по сравнению с группой контроля не выявлено (р=0,09). Группы пациентов были сопоставимы по значению индекса Маддрея-82,8±5,2 и 83,9±2,7 в группе терапии преднизолоном и группе контроля соответственно, частоте симптомов ОАГ (лихорадка, лейкоцитоз, желтуха, асцит).

Однако, при сравнительном анализе исходных лабораторных показателей выявлены достоверные различия по значениям АСТ, АЛТ, ГГТ, билирубина, холестерина и альбумина. Исходная характеристика лабораторных показателей группы преднизолона и контроля представлены в таблице №1.

Смертность в группе исследуемого препарата составила 44% (8 пациентов), что было выше, чем в группе контроля - 39% (14 пациентов). Однако, различия не являются статистически достоверными (р=0,77).
Анализ лабораторных показателей не выявил достоверных изменений в динамике лейкоцитов, АСТ и ГГТ между группами. Так, АСТ и ГГТ снижались в обеих группах - в группе преднизолона в среднем на 20,8 ед/л и 111,7 ед/л, в группе контроля на 5,5 ед/л и 142,7 ед/л соответственно (р=0,44 и 0,77).
В группе пациентов, леченных преднизолоном, в первую неделю терапии отмечался рост креатинина, в среднем на 88,2 мкмоль/л. В группе контроля средний уровень креатинина так же вырос на 20,3 мкмоль/л (р=0,19). На второй неделе терапии в обеих группах уровень креатинина вырос: на 82,7 мкмоль/л в группе преднизолона и на 65 мкмоль/л в группе контроля (р=0,88). В отношении билирубина отмечалась отрицательная динамика в группе преднизолона в первую неделю терапии. Различия между группами оказались статистически достоверными: в группе преднизолона уровень билирубина в среднем вырос на 43,9 мкмоль/л, в то время как в группе контроля снизился в среднем на 56,1 мкмоль/л (р=0,007). На второй неделе проводимой терапии в обеих группах уровень билирубина снижался без статистически достоверной разницы (р=0,6).

Для анализа эффективности терапии преднизолоном все пациенты были разделены на 2 подгруппы по уровню креатинина при поступлении: с нормальными его величинами (до 110 мкмоль/л) и более 110 мкмоль/л. В группе терапии преднизолоном количество пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина составило 10 (56%), в группе контроля – 24 (67%). Оценивался прогноз в зависимости от величины ДФ (до 92 и более).
При исходно нормальном уровне креатинина у пациентов, получавших преднизолон, госпитальная смертность была достоверно ниже: 0 (0%) vs 8 (33%) (р<0,05). У больных с исходно повышенным уровнем креатинина на фоне терапии преднизолоном смертность была достоверно выше: 8(100%) vs 6 (50%) (p<0,05). Летальность в группах сравнения по исходному уровню креатинина представлена на рисунке №1

При значении ДФ<92 летальность пациентов, получавших преднизолон, была меньше: 2 (17%) vs 8 (30%) (p=0,35). При ДФ>92 летальность в группе терапии преднизолоном была выше:100% (6 человек), по сравнению с 60% (10 пациентов) группы контроля (p=0,11). Летальность в группах сравнения представлена на рисунке №2.

Таким образом, результаты проведенного анализа выявили, что парентеральное применение преднизолона при ОАГ тяжелого течения в дозе 60-120 мг в течение 10 дней улучшает госпитальную выживаемость пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина. При повышенном уровне креатинина терапия преднизолоном ухудшает прогноз и, вероятно, нецелесообразна. Эффективность и целесообразность назначения преднизолона определяется тяжестью течения ОАГ. При величине ДФ>52 терапия преднизолоном достоверно не улучшает прогноз, а при крайне высоких значениях ДФ (свыше 92) имеется тенденция к ухудшению прогноза.


Обсуждение полученных результатов.

У всех пациентов, включенных в наше исследование, имел место ОАГ тяжелого течения с развитием той или иной степени печеночной энцефалопатии. Кроме того, у всех пациентов имелись признаки алкогольной энцефалопатии с очевидными признаками снижения интеллектуально-мнестических способностей. Это обстоятельство и рутинная практика установки при ОАГ венозных катетеров в нашем стационаре привели к выбору парентерального способа введения препаратов. В то время как в подавляющем большинстве опубликованных ранее работ по ОАГ исследовались пероральные формы стероидных препаратов (26,27, 29).
Отдельного обсуждения требует режим дозирования преднизолона. В ранее проведенных исследованиях подбор дозы 40 мг в сутки осуществлялся эмпирически и исследований по фармакокинетике не проводилось.
Известно, что в норме 90% стероидных препаратов обратимо связываются с белками двух типов – глобулинами и альбуминами. Глобулин имеет высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность. При снижении синтеза белка наблюдается уменьшение связывающей способности альбуминов, что может вызвать увеличение свободной фракции преднизолона и, как следствие, проявление его токсического действия от обычных терапевтических доз. При заболеваниях печени метаболизм преднизолона замедляется и снижается степень его связывания с белками плазмы, что приводит к увеличению периода полувыведения препарата (38). У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотки в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона. Вероятно, у пациентов с ОАГ тяжелого течения могут быть эффективны меньшие дозы препарата.

При анализе госпитальной летальности в группах была выявлена зависимость от тяжести течения заболевания: при значениях ДФ менее 92 терапия преднизолоном улучшала прогноз, хотя результаты не являлись статистически достоверными (17% vs 30%), а при крайне высоких значениях ДФ (более 92) отмечалась 100% летальность в группе терапии преднизолоном по сравнению с 60% группы контроля. Причины увеличения смертности при значениях ДФ более 92 не ясны. При анализе структуры летальности мы не выявили увеличения частоты возникновения желудочно-кишечного кровотечения - одного из самых ожидаемых побочных эффектов. Так, в группе пациентов, получавших преднизолон, не было случаев желудочно-кишечного кровотечения, в то время как в группе контроля 2 пациента скончались на фоне желудочно-кишечного кровотечения. Таким образом, терапия преднизолоном не увеличивала риск развития желудочно-кишечного кровотечения. Также не было отмечено увеличения частоты инфекционных осложнений. Среди причин высокой летальности на фоне введения преднизолона можно обсуждать характерную для стероидов коагулопатию с нарушением микроциркуляции.

Помимо вышеописанных эффектов терапии преднизолоном, не стоит забывать о задержке натрия и жидкости в организме на фоне приема стероидных препаратов, что так же неблагоприятно отображается на пациентах с отечно-асцитическим синдромом. Вероятно, совокупность вышеописанных эффектов преднизолона ухудшает прогноз ОАГ тяжелого течения в случае крайне высоких значениях ДФ при терапии глюкокортикоидными препаратами. Также преднизолон ускоряет катаболизм белка в мышечной ткани, и повышает его синтез в печени. Однако, у пациентов с тяжелым циррозом печени синтетическая функция печени резко снижена и стимулировать ее вряд ли возможно. Повышенный катаболизм белков может способствовать прогрессированию энцефалопатии до развития комы.

Во всех проведенных исследованиях терапии преднизолоном исключались пациенты с желудочно-кишечным кровотечением, наличием инфекционного заболевания, нарушениями функции почек (креатинин более 5норм) и поджелудочной железы. Причиной данных критериев исключения являлся неблагоприятный эффект кортикостероидов на эти состояния.

В нашем исследовании повышение уровня креатинина не являлось критерием исключения из группы терапии преднизолоном. В группе терапии преднизолоном исходный уровень креатинина был выше, чем в группе контроля, хотя разница не является статистически достоверной (р=0,075). Возможно, при малом числе наблюдений это послужило причиной отсутствия положительного эффекта от назначения преднизолона. Так, в группе исследуемого препарата уровень креатинина составил 124,6±19,8 мкмоль/л, а в группе контроля 95,3±9,3 мкмоль/л. В группе пациентов, получавших преднизолон при исходно нормальном уровне креатинина, госпитальная смертность была достоверно ниже, по сравнению с группой контроля: 0 (0%) vs 8 (33%) (р<0,05). В то время как у больных с исходно повышенным уровнем креатинина на фоне терапии преднизолоном смертность была достоверно выше: 8 (100%) vs 6 (50%) (p<0,05).

Таким образом, мы получили зависимость эффекта терапии преднизолоном, по крайней мере, от двух критериев – ДФ и креатинина.
Напрашивается вывод об интегральной формуле, учитывающий эти показатели. С 2000г. широко используемой системой оценки тяжести пациентов с заболеваниями печени стала шкала MELD (Mayo end-stage liver disease), где ввиду различий лабораторных методик определения протромбинового времени вместо него используется МНО (международное нормализованное отношение). Также преимуществом данной методики, ввиду чрезвычайно высокой смертности при развитии гепаторенального синдрома, является использование уровня креатинина сыворотки. Шкала MELD была предложена в Клинике Мэйо для определения показаний к трансплантации печени. Формула расчета следующая: MELD = 0,957 х Log (креатинин мг/дл) + 0,378 х Log (билирубин мг/дл) + 1,120 х Log (МНО)+0,643

При значении МELD>11 вероятность смертельного исхода в течение 30 дней составляет 50%, при отсутствии фармакотерапии (33).

Сравнительный анализ последних двух систем, выявил более высокую чувствительность и специфичность шкалы МELD - 86% и 81% соответственно, по сравнению с ДФ, специфичность которой составила 48% при аналогичной чувствительности (34). К сожалению, в нашей работе мы не могли использовать шкалу MELD, поскольку при планировании исследования учитывался ПИ, а не МНО.

Важным этапом в терапии ОАГ стало выявление пациентов, отвечающих и не отвечающих на лечение преднизолоном. Одним из таких направлений исследований могут быть попытки по прогнозированию эффективности терапии преднизолоном по краткосрочной динамике каких-либо биохимических показателей. Широко цитируется работа Mathurin Р. (2003), который предположил, что ответчики (неответчики) на терапию преднизолоном могут быть выявлены по динамике билирубина на 7 сутки приема преднизолона (39). Автор предполагает, что при отсутствии снижения билирубина дальнейший прием преднизолона нецелесообразен.
В свете последних исследований в терапии преднизолоном ОАГ тяжелого течения - выявления пациентов, отвечающих и не отвечающих на лечение, мы провели дополнительный анализ эффективности терапии преднизолоном в зависимости от краткосрочной динамики билирубина. Внутри группы терапии преднизолоном у 7 пациентов наблюдалось снижение уровня билирубина, у 11 билирубин не снижался, либо отмечался его рост. Количество умерших в группах ответчиков составило 4 (57%), в то время как в группе, не ответивших на терапию, умерло также 4 пациента, что составило 36%. Таким образом, госпитальная смертность в группе, ответивших на терапию преднизолоном, была выше – 57% vs 36% (p=0,6). Таким образом, результаты нашего исследования не подтверждают выводы Mathurin Р. Однако, небольшое количество наблюдений требует дальнейшего анализа пациентов с ОАГ тяжелого течения, получающих преднизолон.

В 2007 году для оценки вероятности смертельного исхода в течение 6 месяцев после 7- дневной терапии преднизолоном предложена новая шкала – шкала (модель) Лилля, учитывающая возраст, уровень креатинина и альбумина сыворотки, протромбиновое время (либо МНО), изменения билирубина на 7 день при проведении терапии по сравнению с нулевым днем (35). Шкала Лилля рассчитывается по формуле: 3,19-0.101 х возраст (лет)+0.147 х альбумин 0 день (г/л)+0.0165 х динамика биллирубина 0-7 сутки (мМоль)-0.206 х креатинин (мг/дл)-0.0065 х биллирубин (0день)-0.0096 х ПВ (сек). Для расчета можно воспользоваться сайтом www.lillemodel.com. В работе показана большая прогностическая ценность шкалы по сравнению с известными ранее (функция Маддрея, шкалы Глазго, MELD, Чайлда-Пью).
У пациентов, превышающих значение 0,45 по шкале Лилля, значительно повышается вероятность смерти в течение 6 месяцев и составляет 85% (р<0,0001), по сравнению 25% у лиц со значением < 0,45 по шкале Лилля (36). Кроме того, не выявлена разница в выживаемости пациентов с индексом >0.45, получавших и не получавших стероиды. Это подтверждает наше мнение о том, что, вероятно, существует некий порог тяжести, за которым назначение стероидов неэффективно, либо опасно, по крайней мере в общепринятых дозах. Кроме того, поскольку шкала Лилля учитывает динамику билирубина как очень весомый показатель, авторы делают вывод, что отсутствие раннего снижения уровня билирубина предполагает завершение терапии преднизолоном и пациентов данной группы следует рассматривать как потенциальных лиц для пересадки печени (37).

Таким образом, существует необходимость в продолжении работ по выделению категории пациентов с ОАГ, нуждающихся в терапии стероидами, клинической оценке шкал тяжести ОАГ, позволяющих прогнозировать эффективность терапии преднизолоном в зависимости от тяжести заболевания.

Библиографический список

1.Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, D'Amico G, Dickson E R, Kim W R. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology. 2001;33:464-470.
2.Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber Jr FL, Mezey E, White Jr RI. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 1978;75:193-199.
3.Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973;60:646-649.
4.Zimmerman JE, Wagner DP, Seneff MG, Becker RB, Sun X, Knaus WA. Intensive care unit admissions with cirrhosis: risk-stratifying patient groups and predicting individual survival. Hepatology. 1996;23:1393-140.
5.Beckett AG, Livingstone AV, Hill KR. Acute alcoholic hepatitis. Br Med J. 1961;1113-1119.
6.Leevy CM. Cirrhosis in alcoholics. Med Clinics North Am 1966; 52:1445–1451.
7.Pares A, Cabelleira J, Bruguera M, et al. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and extent of hepatic damage. J Hepatol. 1986;2:33–42.
8.Alvarez, M.A.; Cabre E.; Lorenzo-Zuniga, V.; et al. Combining steroids with enteral nutrition: A better therapeutic strategy for severe alcoholic hepatitis? Results of a pilot study. European Journal of Gastroenterology and Hepatology 16(12):1375–1380, 2004.
9.Ceccanti M, Attili A, Balducci G, Attilia F, Giacomelli S, Rotondo C, Sasso G F, XirouchakisE, Attilia M L. Acute Alcoholic Hepatitis. Clin Gastroenterol. 2006;40(9):833-840.
10.McClain CJ, Cohen DA. Increased tumor necrosis factor production by monocytes inalcoholic hepatitis. Hepatology 1989; 9:349-351.
11.Kamimura S, Tsukamoto H. Cytokine gene expression Kupffer cells in experimental alcoholic liver disease. Hepatology 1995; 21:1304–1309.
12.Wells R. Prednisolone and testosterone propionate in cirrhosis of the liver. A controlled trial. Lancet 1960; 2: 1416-1419.
13.Tanner A, Powell L, Corticosteroids in liver disease: possible mechanisms of action, pharmacology, and rational use. Gut. 1979; 20(12): 1109–1124.
14.Spahr L, Rubbia-Brandt L, Pugin J, Giostra E, Frossard JL,Borisch B, Hadengue A. Rapid changes in alcoholic hepatitis histology under steroids: correlation with soluble intercellular adhesion molecule-1 in hepatic venous blood. J Hepatol 2001;35: 582-589.
15.Helman RA, Temko MH, Nye SW, Fallon HJ. Alcoholic hepatitis: natural history and evaluation of prednisolone therapy. Ann Intern Med 1971; 74:311–321.
16.Lesesne HR, Bozymski EM, Fallon HJ. Treatment of alcoholic hepatitis and encephalopathy. Comparison of prednisolone and calorie supplements. Gastroenterology 1978; 74:169–173.
17.Carithers RL Jr, Herlong HF, Diehl AM, Shaw EW, Combes B, Fallon HJ, Maddrey WC. Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial. Ann Intern Med 1989; 110: 685-690.
18.Ramond MJ, Poynard T, Rueff B, Mathurin P, Theodore C, Chaput JC, Benhamou JP. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1992; 326: 507-512.
19.Mendenhall CL, Anderson S, Garcia-Pont P, Goldberg S, Kiernan T, Seeff LB, Sorrell M, Tamburro C, Weesher R, Zetterman R, et al. Short term and long term survival in patients with alcoholic hepatitis treated with oxandrolone and prednisolone. N Engl J Med 1984; 311:1464–1470.
20.Theodossi A, Eddleston ALWF, Williams R. Controlled trial of methylprednisolone therapy in severe acute alcoholic hepatitis. Gut 1982; 23:75–79.
21.Depew W, Boyer T, Omata M, Redekar A, Reynolds T. Double-blind controlled trial of prednisolone therapy in severe acute alcoholic hepatitis and spontaneous encephalopathy. Gastroenterology 1980; 78:524–529.
22.Schumaker JB, Resnick RH, Galambos JT, Makopour H, Iber FL. A controlled trial of methylprednisolone in acute alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 1978; 6969:443–449.
23.Blitzer BL, Mutchnik MG, Joshi PH, Phillips MM, Fessel JM, Conn HO. Adrenocorticosteroid therapy in alcoholic hepatitis. Dig Dis Sci 1977; 22:477–84.
24.Campra JL, Hamlin EM, Kirshbaum RJ, Olivier M, Redekar AG, Reynolds TB. Prednisone therapy of acute alcoholic hepatitis. Ann Intern Med 1973; 79:625–31.
25. Porter HP, Simon FR, Pope CE, Volwiler W, Fenster LF. Corticosteroid therapy in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1971; 284:1250–1255.
26.Christensen E, Gluud C. Glucocorticoids are ineffective in alcoholic hepatitis: A meta-analysis adjusting for confounding variables. Gut 1995; 37:113–18.
27.Imperiale TF, McCullough AJ. Do corticosteroids reduce mortality from alcoholic hepatitis? Ann Intern Med 1990; 113:299–307.
28.Poynard T, Ramond MJ, Reuff B, Mathurin P, Theodore C Chaput JC. Corticosteroid therapy reduces mortality from alcoholic hepatitis in patients without encephalopathy. A meta-analysis of randomized trials (RCTs) including French trials. Hepatology 1991; 14:234A.
29.Mathurin P, Mendenhall CJ, Carithers RL Jr, Maddrey WC, Naveau S, Chaput JC, Poynard T. Corticosteroids decrease short-term mortality in patients with severe alcoholic hepatitis: individual data meta-analysis of the last three randomized placebo controlled double-blind trials. J Hepatol 2002; 36:480–487.
30.Child III CG, Surgery and portal hypertension. Child III CG, editor. The Liver and Portal Hypertension. Philadelphia: Saunders; 1964: 50р.
31.Kulkarni K, Tran T, Medrano M, Yoffe B, Goodgame R. The role of the discriminant factor in the assessment and treatment of alcoholic hepatitis. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 453-459.
32.Agarwal K, Kontorinis N, Dieterich D T. Alcoholic Hepatitis. Current Treatment Options in Gastroenterology. 2004, 7:451-458.
33.Dunn W., Jamil L.H., Brown L. S., Wiesner R. H., Kim W., Menon K., Malinchoc M., Kamath P., Shah V. MELD Accurately Predicts Mortality in Patients With Alcoholic Hepatitis. Hepatology. 2005 (41); 2: 353-358.
34.Sheth M, Riggs M, Patel T. Utility of the Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) score in assessing prognosis of patients with alcoholic hepatitis. BMC Gastroenterol. 2002;2:2.
35.Louvet A, Diaz E, Texier F, Dharancy S, Boitard J, Biron N, Plane C, Deltenre R, Hollebecque A, Canva V, Mathurin P. Prediction of mortality in severe alcoholic hepatitis: validation of Lille model and comparison to other prognostic scores. Hepatology. 2006;44(2):S41.
36.Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, Ramond MJ, Diaz E, Fa L, Dharancy S, Texier F, Hollebecque A, Serfaty L, Boleslawski E, Deltenre P, Canva V, Pruvot FR, Mathurin P. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology.2007;45(6):1348-1354.
37.Mathurin P. Corticosteroids for alcoholic hepatitis-what’s next? Hepatology. 2005; 43: 526-533.
38.Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. -14-е изд.,М:ООО «Издательство Новая Волна», 2000.- Т.2.-608 с.
39.Mathurin P, Abdelnour M, Ramond MJ,Carbonell N, Fartoux L, Serfaty L, Valla D, Poupon R, Chaput JC, Naveau S. Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone Hepatology. 2003 Dec; 38(6):1363-1369.